Фитат – новый ингибитор роста кальциевых камней

История открытия фитиновой кислоты

Открытие фитата датируется 1855–1856 гг., когда Хартиг впервые сообщил о небольших круглых частицах в семенах различных растений, сходных по размеру с зёрнами картофельного крахмала^1,2. С помощью йодной пробы он показал, что частицы не содержат крахмала, и пришёл к выводу, что они должны содержать резервные питательные вещества для прорастания семян. Позже было обнаружено, что выделенные частицы богаты фосфором, кальцием и магнием, но не содержат ни белков, ни липидов^3,4.

Название «фитин» возникло в связи с тем, что это вещество имеет растительное происхождение, не обнаружено ни в мясе, ни в молочных продуктах, и первоначально описывало классические отложения фитата кальция и магния в семенах растений³.

Винтерштейн, Шульце и Винтерштейн и Постернак показали в конце XIX века, что при гидролизе фитина соляной кислотой высвобождаются фосфорная кислота и инозитол^5,6,7. В 1914 г. Андерсон представил молекулярную структура мио-инозитол-1,2,3,4,5,6-гексакисдигидрофосфата, также называемого фитиновой кислотой, которая актуальна до сих пор и подтверждена различными современными аналитическими методами^8,9.

Применение в медицине

В 1940-х годах первые физиологические эксперименты описали фитат как анти нутриент, из-за его способности связываться с катионами минералов (Zn и Fe (III)) и тяжёлых металлов, снижая их всасывание из-за образования нерастворимых соединений^9,10. Тем не менее, данный эффект наблюдался преимущественно в лабораторных условиях либо в случаях, когда фитат поступал в больших количествах при несбалансированном питании. Однако потребление фитатов в умеренных количествах при сбалансированном питании не снижает биодоступность этих незаменимых элементов^11,9.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США классифицировало фитат как общепризнанный безопасный продукт^11,12. В РФ норма потребления фитатов в сутки – 800 мг, верхний уровень — 1600 мг. Рекомендованный режим приема Литура Balance — 2 капсулы – обеспечивает потребление 600 мг фитатов, Литура Down – 288 мг.

Метаболизм фитатов

Ранее также считалось, что абсорбция в кровь фитата и его основных производных весьма сомнительна, поэтому роль фитатов в организме рассматривалась только как антинутриент. Но за последние десятилетия взаимодействие между фитатами, рационом питания и здоровьем человека пересмотрено. Исследования последних лет доказали факт всасывания производных фитиновой кислоты, главным образом, в тонком кишечнике, с достижением пиковой концентрация в плазме крови через 4 часа¹³. Обычная диета, богатая фитатами, или добавление их к обычному рациону человека приводило к увеличению содержания гексафосфата инозитола (IP6) в плазме и в моче¹⁴.

В настоящее время фитаты относят к нутрицевтикам — соединениям, способным корректировать или предотвращать заболевания или расстройства посредством различных биологически активных свойств.

Влияние на организм

В 2023 году опубликовано несколько международных литературных обзоров, в которых было показано, что фитиновая кислота:

• благотворно влияет на сердечно-сосудистую систему за счёт снижения кальцинации сосудов,
• улучшает показатели гликемического профиля при сахарном диабете 2 типа, нормализует липидный обмен,
• действует как антиоксидант,
• предотвращает развитие и прогрессирование в том числе онкологических и нейродегенеративных заболеваний,
• улучшает переносимость химиотерапии,
• снижает риск развития остеопороза^11,15.

Одним из важнейших действий фитата является его способность связываться с кальцием, препятствуя процессу кристаллизации. При этом, за счет адсорбции на поверхности нуклеол, он действует на всех этапах процесса камнеобразования: зарождение кристаллов, их рост и агрегация¹⁶.

Проведённые экспериментальные и клинические исследования показали эффективность применения фитата в снижении риска развития и прогрессирования мочекаменной болезни.

Фитаты в профилактике мочекаменной болезни

Первым исследованием, показавшим взаимосвязь между богатой фитиновой кислотой диетой и снижением образования камней в почках, было популяционное исследование M. Modlin и соавт. 1957 г. среди 520 пациентов с камнями в почках из Южной Африки¹⁷. В последующем исследовании 1980 г. M. Modlin вновь подтвердил гипотезу о наличии связи диеты, богатой фитатами (т.е. солями фитиновой кислоты), с более низким риском образования камней в почках¹⁸. Длительное время масштабных исследований по изучению этого вопроса не проводилось. И в 2004 г. стали доступны результаты восьмилетнего проспективного исследования Nurses’ Health Study II (n = 96 245), которые в очередной раз подтвердили наличие данной взаимосвязи¹⁹.

Большой вклад в изучение данного вещества принадлежит Felix Grases и соавт. из лаборатории исследования почечного литиаза университетского Института Медицинских Исследований (Испания, Балеарские острова).

• В их работе 1996 года показано, что в отличие от цитратов фитат полностью ингибирует развитие кальцификатов даже в небольшой концентрации (1,0 мкг/мл)²⁰.
• В 1998 году та же группа авторов продемонстрировала, что клетки, поврежденные свободными радикалами, создают благоприятную среду для роста кристаллов. В свою очередь, применение фитата, аналогично антиоксидантам (аскорбиновая кислота или маннит), способно ингибировать процесс кристаллизации. Авторы сделали вывод, что полученный эффект обусловлен сочетанием в фитате ингибирующей способности к кристаллизации оксалата кальция и профилактического антиоксидантного действия²¹.
• 2007 году было продемонстрировано, что использование фитата калия у крыс приводило к значительному уменьшению или отсутствию отложений кальция в почечных сосочках, почечных канальцах и сосудах почек по сравнению с контрольными животными. Авторы показали, что фитат действует как ингибитор кристаллизации как в моче, так и внутри нефрона²².
• Исследование N.K. Saw и соавт. (2008), проведенное в лабораторных условиях, продемонстрировало способность фитатов оказывать антилитогенное действие на всех трех этапах формирования кристаллов оксалата кальция: фитат снижал перенасыщение кальцием искусственной мочи, уменьшал образование кристаллов оксалата кальция, замедлял их рост и агрегацию²³.
• В 2015 году при изучении синергетического эффекта фитата с другими ингибиторами камнеобразования было показано, что фитат усиливает свое действие в сочетании с магнием²⁴.
• В 2019 - фитат, как ингибитор кристаллизации, способен влиять на кинетику кальция, т.е. зарождение его кристаллов, их рост и агрегацию, при этом не влияя на его концентрацию в моче²⁵.
• В 2020 г. изучение влияния различных ингибиторов на нуклеацию оксалата кальция в синтетической перенасыщенной моче показало, что фитаты обладали способностью ингибирования скорости нуклеации кальций-оксалата, в несколько сот раз превышающей возможности гидроксицитрата, цитрата и магния (400, 600 и 800 раз, соответственно)²⁶. Также в этом исследовании была подтверждена активность фитатов в отношении ингибирования образования моногидрата кальций-оксалата (Whewelllit).
• Исследования показали, что применение фитата актуально не только при кальций-оксалатных, но и при кальций-фосфатных камнях, главным образом, по типу брушита и в меньшей степени гидроксиапатита²⁷.
• В 2022 г. проведена попытка оценить влияние фитатов на прикрепление бактерий к поверхности катетера в условиях, способствующих кристаллизации. Срезы катетера инкубировали в среде синтетической мочи (рН 6,5) в присутствии или в отсутствие Pseudomonas aeruginosa и фитата, а затем измеряли количество отложений кальция прикрепленных к стенту бактерий. В результате применение фитата успешно уменьшало бактериальную адгезию, ингибируя образование кристаллических отложений фосфата кальция (брушита и гидроксиапатита) и кристаллов моногидрата кальций-оксалата (COM) в сравнении с контрольными образцами ²⁸.

Применение фитата в клинической практике

• Результаты проспективного контролируемого исследования 1999 г. по применению фитата (120 мг/сут) либо цитрата (6,8 г/сут) в рамках противорецидивной терапии МКБ не выявили значительного различия в эффективности при приеме препаратов в течение 15 дней: снижение литогенного риска образования кальциевых камней (по данным уровня рН мочи, кальция, фосфора, цитрата и креатинина в моче) составило: 52% и 50%, соответственно. При этом у пациентов, принимающих фитат, в сравнении с цитратом калия не было зафиксировано изменений уровня pH мочи, а также стойкого смещения в щелочную сторону, что повышает риск образования кальций-фосфатных камней²⁹.
• Другое рандомизированное контролируемое исследование 2022 г. показало, что применение 380 мг кальций-магния фитата ежедневно в течение 3–х месяцев в сравнении с отсутствием терапии достоверно снизило уровень кальциурии с 321 ± 52 мг/сут до 226 ± 45 мг/сут у пациентов с исходной гиперкальциурией (> 250 мг/сут) и нарушением кальций-фосфорного обмена (остеопенией или остеопорозом)³⁰.
• ● Еще одним интересным наблюдением является уменьшение отложения зубного камня, состоящего из кальций-фосфата при полоскании полости рта 2 раза в сутки 20 мл раствора фитата в течение 1 минуты.

Таким образом, применение фитатов имеет большой потенциал в метафилактике кальций-содержащих камней почек.

1. Hartig, T., Uber das Klebermehl, Bot. Z. 1855, 13, 881–882.
2. Hartig, T., Weitere Mitteilungen, das Klebermehl (Aleuron) betreffend, Bot. Z. 1856, 14, 257 –269.
3. Pfeffer, W., Untersuchungen Uber die Proteinkorner und die Bedeutung des Asparagins beim Keimen der Samen, Jahrb. Wiss. Bot. 1872, 8, 429–574.
4. Schlemmer U, Frølich W, Prieto RM, Grases F. Phytate in foods and significance for humans: food sources, intake, processing, bioavailability, protective role and analysis. Mol Nutr Food Res. 2009 Sep;53 Suppl 2:S330-75. doi: 10.1002/mnfr.200900099.
5. Pfeffer, W., Untersuchungen Uber die Proteinkorner und die Bedeutung des Asparagins beim Keimen der Samen, Jahrb. Wiss. Bot. 1872, 8, 429–574.
6. Winterstein, E., Uber einen phosphorhaltigen Pflanzenbestandteil, welcher bei der Spaltung Inosit liefert, Berichte Deutsch. Chem. Ges. 1897, 30, 2299 –2302.
7. Schulze, E., Winterstein, E., Ein Nachtrag zu der Abhandlung Uber einen phosphorhaltigen Bestandteil der Pflanzensamen, Z. Physiol. Chem. 1896, 40, 120–122.
8. Posternak, S., Sur la constitution de l'acide phosphorganique de reserve des plantes vertes et sur le premier produit de reduction du gaz carbonique dans l'acte de l'assimilation chlorophyllienne, Compt. Rend. Hebdomad. Seances L'Acad. Sci. 1903, 137, 439–441.
9. Mccance, R. A., and Widdowson, E. M. (1942). Mineral metabolism of healthy adults on white and Brown bread dietaries. J. Physiol. 101, 44–85. doi:10.1113/jphysiol.1942. sp003967
10. Lopez, H. W., Leenhardt, F., Coudray, C., and Remesy, C. (2002). Minerals and phytic acid interactions: Is it a real problem for human nutrition? Int. J. Food Sci. Technol. 37, 727–739. doi:10.1046/j.1365-2621.2002.00618.x
11. Pujol A, Sanchis P, Grases F, Masmiquel L. Phytate Intake, Health and Disease: "Let Thy Food Be Thy Medicine and Medicine Be Thy Food". Antioxidants (Basel). 2023 Jan 7;12(1):146. doi: 10.3390/antiox12010146.
12. https://eec.eaeunion.org/comission/department/depsanmer/regulation/P2_299.php
13. Dinicola, S., Minini, M., Unfer, V., Verna, R., Cucina, A., and Bizzarri, M. (2017). Nutritional and acquired deficiencies in inositol bioavailability. Correlations with metabolic disorders. Int. J. Mol. Sci. 18, 2187.]
14. Grases, F., Simonet, B. M., Vucenik, I., Prieto, R. M., Costa-Bauzá, A., March, J. G., et al. (2001). Absorption and excretion of orally administered inositol hexaphosphate (IP(6) or phytate) in humans. Biofactors 15, 53–61
15. Pires SMG, Reis RS, Cardoso SM, Pezzani R, Paredes-Osses E, Seilkhan A, Ydyrys A, Martorell M, Sönmez Gürer E, Setzer WN, Abdull Razis AF, Modu B, Calina D, Sharifi-Rad J. Phytates as a natural source for health promotion: A critical evaluation of clinical trials. Front Chem. 2023 Apr 14;11:1174109. doi: 10.3389/fchem.2023.1174109
16. Sanchis P., López-González Á.-A., Costa-Bauzá A., Busquets-Cortés C., Riutord P., Calvo P., Grases F. Understanding the Protective Effect of Phytate in Bone Decalcification Related-Diseases. Nutrients. 2021;13:2859. doi: 10.3390/nu1308285
17. MODLIN M. Renal stone; a study of 520 patients with special reference to the pattern of recurrence. S Afr Med J. 1957 Aug 17;31(33):824-8.
18. Modlin M. Urinary phosphorylated inositols and renal stone. Lancet. 1980; 2 (8204): 1113–1114.
19. Curhan GC, Willett WC, Knight EL, Stampfer MJ. Dietary factors and the risk of incident kidney stones in younger women: Nurses' Health Study II. Arch Intern Med. 2004 Apr 26;164(8):885-91. doi: 10.1001/archinte.164.8.885.
20. Grases F., Garcia-Ferragut L., Costa-Bauza A. Study of the early stages of renal stone formation: Experimental model using urothelium of pig urinary bladder. Urol. Res. 1996;24:305–311. doi: 10.1007/BF00304781
21. Grases F., Garcia-Ferragut L., Costa-Bauza A. Development of calcium oxalate crystals on urothelium: Effect of free radicals. Nephron. 1998;78:296–301. doi: 10.1159/000044939.
22. Grases F., Sanchis P., Perelló J., Isern B., Prieto R.M., Fernández-Palomeque C., Torres J.J. Effect of Crystallization Inhibitors on Vascular Calcifications Induced by Vitamin D A Pilot Study in Sprague-Dawley Rats. Circ. J. 2007;71:1152–1156. doi: 10.1253/circj.71.1152.
23. Saw N.K., Rao P.N., Kavanagh J.P. A nidus, crystalluria and aggregation: Key ingredients for stone enlargement. Urol. Res. 2008; 36 (1): 11–15.
24. Grases F., Rodriguez A., Costa-Bauza A. Efficacy of mixtures of magnesium, citrate and phytate as calcium oxalate crystallization inhibitors in urine. J. Urol. 2015;194:812–819. doi: 10.1016/j.juro.2015.03.099. 28
25. Fakier S., Rodgers A., Jackson G. Potential thermodynamic and kinetic roles of phytate as an inhibitor of kidney stone formation: Theoretical modelling and crystallization experiments. Urolithiasis. 2019;47:493–502. doi: 10.1007/s00240-019-01117-1.
26. Hsu Y-C, Lin Y-H, Shiau L-D. Effects of Various Inhibitors on the Nucleation of Calcium Oxalate in Synthetic Urine. Crystals. 2020; 10(4):333.
27. Calvó P, Costa-Bauza A, Grases F. Effect of Phytate (InsP6) and Other Inositol-Phosphates (InsP5, InsP4, InsP3, InsP2) on Crystallization of Calcium Oxalate, Brushite, and Hydroxyapatite. Biomolecules. 2023 Jun 29;13(7):1061. doi: 10.3390/biom13071061
28. Calvó P, Mateu-Borras M, Costa-Bauza A, Albertí S, Grases F. Effect of phytate on crystallization on ureteral stents and bacterial attachment: an in vitro study. Urolithiasis. 2022 Dec;50(6):737-742
29. Conte A., Pizá P., García-Raja A., Grases F., Costa-Bauza A., Prieto R.M. Urinary lithogen risk test: Usefulness in the evaluation of renal lithiasis treatment using crystallization inhibitors (citrate and phytate) Arch. Esp. Urol. 1999;52:305–310.
30. Guimerà J., Martínez A., Bauza J.L., Sanchís P., Pieras E., Grases F. Effect of phytate on hypercalciuria secondary to bone resorption in patients with urinary stones: Pilot study. Urolithiasis. 2022;50:685–690. doi: 10.1007/s00240-022-01357-8.